È stata candidata alle elezioni europee del 2004 e a quelle del 2009, ma in entrambi i casi non venne eletta. Nel 2013 tuttavia prese il posto di Simon Busuttil, dimessosi per essere stato eletto al parlamento maltese.

Alle elezioni europee del 2014 e del 2019 venne rieletta, risultando in entrambi i casi la più votata del suo partito.

Il 12 novembre 2020 viene eletta prima vicepresidente vicaria del Parlamento europeo, sostituendo l’irlandese Mairead McGuinness, dimessasi dopo la nomina a commissaria europeo. È la prima maltese a diventare vicepresidente.

L’11 gennaio 2022 subentra a David Sassoli come Presidente del Parlamento europeo ad interim dopo la scomparsa di quest’ultimo. Una settimana più tardi, il 18 gennaio, giorno del suo quarantatreesimo compleanno, viene eletta Presidente del Parlamento europeo con 458 voti, risultando la Presidente più giovane mai eletta all’Europarlamento.

Il 16 luglio 2024 viene rieletta Presidente del Parlamento europeo con il record di 562 voti su 705.

È sposata con il finlandese Ukko Metsola. Si sono entrambi candidati alle elezioni europee del 2009, diventando la prima coppia a concorrere nelle stesse elezioni del Parlamento europeo da due diversi Stati. Si sono conosciuti nel 1999, si sono sposati nell’ottobre 2005. Insieme hanno quattro figli: Luca (2007), Alec (2008), Marc (2012) e Kristian (2016).