Nel 1632 Francesco Borromini divenne architetto della Sapienza e cominciò a occuparsi della chiesa che doveva sorgere all’interno del complesso universitario. In quel momento l’impianto del cortile su cui doveva affacciare era già stato definito da Giacomo della Porta, compresa l’esedra terminale, ed era stata anche prevista una chiesa a pianta circolare con piccole cappelle. Borromini, invece, progetta un organismo certamente a pianta centrale, ma dalla geometria complessa.

I lavori iniziano solo nel 1643, anche se probabilmente la progettazione iniziò prima e attraversò varie fasi, compresa la realizzazione di modelli lignei. I lavori proseguirono per oltre vent’anni. La prima fase costruttiva fu dal 1643 al 1655 quando la chiesa si trovava ancora al grezzo e con edifici estranei addossati. Dopo un’interruzione i lavori ripresero nel 1659, con il completamento della chiesa, la realizzazione della Biblioteca universitaria Alessandrina e delle facciate su piazza sant’Eustachio e via dei Canestrari. Nel 1660 la chiesa fu consacrata, anche se i lavori proseguirono ancora per qualche anno. La biblioteca fu invece completata dopo la morte di Borromini.

Nel 1926 il sacerdote Giovanni Battista Montini, futuro papa Paolo VI, si adoperò per la riapertura.