L’edificazione delle varie ali di Palazzo Colonna si è protratta per cinque secoli e ciò ha comportato la sovrapposizione di diversi stili architettonici, esterni ed interni, che lo caratterizzano e rispecchiano le diverse epoche di appartenenza.

Dal 1300 al 1500 si presentava come una vera e propria fortezza di famiglia. Oddone Colonna, eletto papa l’ 11 novembre 1417 e assunto il nome di Martino V, destina il Palazzo a Sede Pontificia e vi abita dal 1420 al 1431, anno della  morte.

Nelle Sale austere di Palazzo Colonna, Papa Martino V pianifica e realizza in dieci anni un grande piano di rinascita culturale, urbana e amministrativa della città di Roma, che giaceva in condizioni rovinose dopo il tormentato periodo della cattività avignonese e dello scisma d’ occidente.

Nel 1527, durante il sacco di Roma ad opera delle truppe dell’ Imperatore CarloV, Palazzo Colonna è tra i pochi edifici che non vengono dati alle fiamme grazie ai buoni rapporti della famiglia con l’ Impero, ma offre un rifugio sicuro ad oltre tremila cittadini romani.

Nel corso del 1600, il Palazzo assume la veste di un grande palazzo barocco per volere di tre generazioni di famiglia, i cui principali esponenti sono Filippo I, e il Cardinale Girolamo I.